Farmacodinâmica
O mecanismo de ação da testosterona:
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envolve a ativação direta do recetor de androgénio pela testosterona e pelo seu metabolito ativo di-hidrotestosterona (DHT), e a ativação indireta dos recetores de estrogénio, através do estradiol, que é outro metabolito ativo. A DHT e o estradiol amplificam e diversificam, respetivamente, os seus efeitos biológicos. [1]
Para saber mais...
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baseava-se apenas numa hormona para um recetor, mas com o uso de esteroides sintéticos, os mecanismos alteraram-se. Os recetores de estrogénio e os recetores de progesterona atuam a par, com efeitos complementares ou opostos. [1]
Figura adaptada de [2]: Estrutura cristalina do recetor de androgénio humano complexado com a testosterona.
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A Testosterona e a di-hidrotestosterona (DHT) antagonizam o recetor de androgénio de forma a desenvolver os órgãos sexuais masculinos, as características sexuais secundárias, entre as quais os pêlos faciais e corporais, um aumento da laringe, espessamento das cordas vocais e alterações nos músculos e na distribuição de gordura. [3]
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Os esteroides anabolizantes reduzem a excreção de nitrogénio resultante da quebra de tecidos em homens com deficiência em testosterona. [4]
O recetor de androgénio:
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é necessário para a diferenciação sexual masculina e para o desenvolvimento sexual, até ao testículo maduro capaz de apoiar a espermatogénese e a produção de testosterona. [5]
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não é expresso somente nos tecidos reprodutivos, mas também nos mais diversos locais, como no músculo e na gordura, embora os níveis de expressão e a sensibilidade androgénica dos tecidos variem. [4, 5]
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localiza-se predominantemente no núcleo das células-alvo dos androgénios, ao contrário de outros recetores de esteroides, que estão distribuídos equitativamente entre o citoplasma e o núcleo. [5]
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é especificado por um único gene codificado no cromossoma X, localizado nas posições 11 e 12, e especifica uma proteína de 919 aminoácidos e pertence à família dos recetores de esteroides. [5, 6]
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tem vários mecanismos de ação, quer por sinalização genómica e não genómica. [6, 7]
Sinalização genómica
O recetor de androgénios está ligado às Heat Shock Proteins HSP90, HSP70 e a outras chaperonas.
Após a ligação de um androgénio, o recetor dissocia-se da HSP90 e da HSP70 e sofre uma alteração conformacional, diminuindo a taxa de dissociação do androgénio.
O complexo formado é transportado para o núcleo, onde se vai ligar ao DNA, induzindo então a transcrição de genes específicos e um aumento da síntese proteica. [3, 5]
Há alteração da expressão de mais de 90 genes, envolvidos na regulação da estrutura muscular esquelética, tipos de fibras, metabolismo e transcrição. [6]
Esta sinalização é responsável pela maioria dos efeitos androgénicos. [6, 7]
Sinalização não genómica
Efeitos são mediados pela ativação do recetor de androgénios intracelular ou transmembranar, ou alteração na fluidez da membrana.
Pode envolver sinalização do sistema mensageiro da proteína G, que ativa a PI3K (fosfatidilinositol 3-cinase) e a fosfolipase C.
Há um do IP3 (inositol-1,4,5-trifosfato), que se liga aos recetores do retículo sarcoplasmático, libertando cálcio.
O do cálcio intracelular estimula a ativação da via MAPK (Proteíno-cinases ativadas por mitógenios) e consequente sinalização da via mTOR, ativando a via de sinalização Ras/ERK1/2.
Esta via tem um maior impacto na hipertrofia muscular. [5, 6, 7]
A coexistência da sinalização genómica e não genómica mostra a complexidade do mecanismo de ação androgénico e o seu impacto no desenvolvimento do músculo esquelético. [6]
A combinação destes dois mecanismos é essencial para maximizar os efeitos androgénicos.
A toxicidade da testosterona resulta de uma exacerbação destes efeitos farmacológicos. [4]
Referências bibliográficas:
[1] - Handelsman, D. J. (2013). Mechanisms of Action of Testosterone — Unraveling a Gordian Knot. New England Journal of Medicine, 369(11), 1058– 1059. doi:10.1056/nejme1305307
[2] - RCSB PDB (https://www.rcsb.org/structure/2AM9). Pereira de Jesus-Tran, K., Cote, P.-L., Cantin, L., Blanchet, J., Labrie, F., Breton, R. (2005) Crystal structure of human androgen receptor ligand binding domain in complex with testosterone. DOI: 10.2210/pdb2AM9/pdb [Acedido a 10 abril 2020]
[3] - National Center for Biotechnology Information. PubChem Database. Testosterone, CID=6013, Disponível em: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/6013#section=Mechanism-of-Action [Acedido a 29 Março, 2020].
[4] - Inchem (1998) Disponível em: http://www.inchem.org/documents/pims/pharm/pim519.htm?fbclid=IwAR3h5GA2bBmOm4rndiSa3GO1aIl-y2EiBogMBwGJjLdYtzlwf7Ium8wRMQM#SectionTitle:2.1%20%20Main%20risks%20and%20target%20organs [Acedido a 3 abril, 2020]
[5] - BS, D. (2016). Androgen Physiology, Pharmacology And Abuse. [online] Ncbi.nlm.nih.gov. Disponível em: <https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK279000/> [Acedido a 29 março, 2020].
[6] - Kraemer, W. J., Ratamess, N. A., Hymer, W. C., Nindl, B. C., & Fragala, M. S. (2020). Growth Hormone(s), Testosterone, Insulin-Like Growth Factors, and Cortisol: Roles and Integration for Cellular Development and Growth With Exercise. Frontiers in Endocrinology. Frontiers Media S.A. https://doi.org/10.3389/fendo.2020.00033
[7] - Luetjens, C., & Weinbauer, G. (2012). Testosterone: Biosynthesis, transport, metabolism and (non-genomic) actions. In S. Nieschlag (Author) & E. Nieschlag & H. Behre (Eds.), Testosterone: Action, Deficiency, Substitution (pp. 15-32). Cambridge: Cambridge University Press. https://doi.org/10.1017/CBO9781139003353.003