Absorção
Após administração oral, a absorção é rápida.
Por via subcutânea ou intramuscular, a taxa de absorção depende da formulação. [1]
A absorção é lenta para os ésteres lipossolúveis (como o cipionato ou enantato) e para suspensões oleosas.
Ésteres de testosterona para administração parenteral são menos polares que os esteroides livres, pelo que são absorvidos mais lentamente, sendo assim eficazes se administrados com intervalos 1 a 3 de semanas. Algumas preparações são eficazes mesmo quando dada em intervalos de 12 semanas.
[1]
Distribuição
Metabolismo
Altamente ligada às proteínas. Após a absorção, apenas 2% da testosterona é encontrada livre no plasma e 98% encontra-se ligada.
[1]
O volume de distribuição da testosterona em homens idosos é de 80,36 ± 24,51L.
[2]
Após absorção, o metabolismo da testosterona é rápido.
Os androgénios sintéticos são metabolizados mais lentamente.
[3]
[1]
GnRH
LH
Testosterona
6-7 mg/dia
A testosterona administrada por via oral é rapidamente inativada por metabolização hepática, o que leva a baixa biodisponibilidade oral e curta duração de ação.
Estas limitações levaram à necessidade de fornecer testosterona através de outras formas farmacêuticas,
como formulações parentéricas (por exemplo, ésteres de testosterona injetáveis), implantes de testosterona, testosterona transdérmica ou sistemas de administração oral que ignoram a absorção portal hepática (bucal, sublingual, linfático intestinal ou uso de androgéneos sintéticos com substituintes, como os 17α- alquilados, tornando-os resistentes à inativação hepática de primeira passagem).
[2,3]
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Oxidação hepática e conjugação
Via de inativação
DHT
Via de diversificação
Estradiol
Via de amplificação
No tecido esquelético, tecido onde a testosterona atua diretamente, ligando e ativando o recetor de androgénio,
há pouco metabolismo da testosterona em metabolitos biologicamente ativos.
[3]
Via de inativação
Fígado
Rins
Intestino
Músculo Liso
Tecido
Adiposo
A maior parte da testosterona secretada sofre inativação pelo metabolismo hepático de fase I e fase II.
A glucuronidação está relacionada com vários fatores de risco metabólico em homens.
Um polimorfismo funcional da UGT2B17 - uma mutação de deleção mais frequente em populações asiáticas - explica a diferença populacional concordante na razão testosterona/epitestosterona.
[3]
Testosterona
Fase I
Oxidases hepáticas
CYP3A4, CYP2B6, CYP2C9 e CYP2C19;
Metabolitos oxidados
Fase II
Glucuronidação/Sulfatação
UGT2B7, UGT2B15
e UGT2B17
Conjugados inativos
Uma pequena proporção de testosterona origina os dois principais metabolitos bioativos, estradiol e di-hidrotestosterona (DHT). A testosterona é metabolizada em 17-ceto esteroides através de duas vias diferentes.
[2,3]
Via de diversificação
Testosterona
Aromatização
CYP450 (CYP19) aromatase
Estradiol
Cérebro
Osso
[3,4]
Envolve a conversão da testosterona em estradiol, que interage com os recetores de estrogénios - ERs α e / ou β.
Permite que a testosterona module os seus efeitos biológicos via efeitos estrogénicos que frequentemente diferem dos efeitos mediados pelo recetor de androgénio.
A inativação genética da aromatase leva à completa deficiência de estrogénios, o que se reflete em defeitos de desenvolvimento nos ossos e outros tecidos de homens e ratos-domésticos.
[3,4]
Via de amplificação
Característica dos órgão alvo, na qual a testosterona é convertida em DHT, o androgénio puro mais potente.
Ocorre no retículo endoplasmático.
Nos humanos, são conhecidas duas isoformas da enzima 5α - redutase:
5α - redutase tipo 1
5α - redutase tipo 2
Fortemente expressa na próstata, mas também em níveis mais baixos na pele da região genital (folículos capilares) e no fígado. É a isoenzima biologicamente mais importante.
[3,4]
Cérebro
Rins
Fígado
Pele
Próstata
Folículos
Capilares
Fígado
Testosterona
Redução
5α - redutase microssomal
DHT
DHT:
pode ser glucuronidado ou sulfatado
ou metabolizado em 5α - androstanediol, androstane - 3α, 17β - diol ou androstane - 3β, 17β - diol.
Também pode ser convertido reversivelmente em 5α - androstanodiona.
3 a 6 vezes mais potente do que a testosterona
[2,5]
Este mecanismo foi a base para o desenvolvimento de inibidores seletivos da ação do androgénio na prostata, via inibição da 5α -redutase. [3]
Testosterona
Oxidação
CYP3A4, CYP2C9 e CYP2C19.
Androstenediona
A testosterona pode ainda originar outro metabolito, embora de menor relevância:
androstenediona
A conversão da testosterona em androstenediona envolve oxidação do grupo 17 - OH. [3]
Androstenediona:
Sofre metabolismo pela aromatase para formar estrona, que sofre uma reação reversível para formar estradiol.
Também pode ser convertida em 5α - androstanediona pela 5α - redutase, que pode ser posteriormente metabolizada em 5α - androsterona. [2,5]
Eliminação
Cerca de 90% da testosterona é eliminada sob a forma de metabolitos inativos conjugados (de ácido glucurónico ou ácido sulfúrico), que são excretados pelo rim e surgem na urina, uma vez que se tornam suficientemente hidrofílicos para a excreção renal.
[1,3,6]
Apenas pequenas quantidades de androgénio são libertados na sua forma inalterada na urina.
[3]
6% de testosterona não conjugada passa pela bile, posteriormente pelos intestino e surge nas fezes. Verifica-se alguma recirculação entero-hepática.
[1,5]
[3]
[4]
O tempo de semi - vida de eliminação da hormona livre no plasma é variável e geralmente curto (10-100 minutos).
Principais determinantes da taxa de eliminação metabólica da testosterona:
-
a concentração circulante de SHBG;
-
ritmo diurno;
-
efeitos posturais no fluxo sanguíneo hepático.
Metabolitos recentemente excretados têm sido utilizados em ensaios de triagem para descobrir dopagem com ésteres exógenos de testosterona em desportos de alto desempenho.
Taxa de eliminação metabólica com o dos níveis circulantes de SHBG e com fluxo sanguíneo hepático/função hepática.
[2,5]
Transporte
A Beta Globulina de ligação de hormonas sexuais (SHBG) é a proteína de transporte mais importante para a testosterona, à qual se liga 40%. É uma proteína de alta afinidade, que se liga avidamente à testosterona. [2,6]
-
A SHBG é secretada na circulação pelo fígado humano e pela placenta, onde pode contribuir para o aumento da SHBG no sangue durante a gravidez. [3]
-
A concentração nos homens é de cerca de um terço a metade da concentração encontrada nas mulheres. [4]
-
Homodímero de duas subunidades de glicoproteínas, cada uma compreendendo 373 aminoácidos com 3 locais de glicosilação, 2 N-ligados e 1-O.
-
Cerca de 95 kDa de peso molecular, 30% dos quais é representado por carboidratos.
-
Um único local de ligação por molécula.
-
Liga-se não apenas à testosterona mas também ao estradiol, no entanto, a testosterona liga-se três vezes mais.
-
A afinidade da SHBG pela ligação à testosterona está sujeita a polimorfismos genéticos.
-
As diferentes isoformas de SHBG são encontradas no esperma e libertadas durante a reação de capacitação. [34]
A testosterona é transportada no plasma por várias proteínas plasmáticas. [3]
[3]
Concentrações circulantes de SHBG:
diminuídas pelas concentrações suprafisiológicas de hormonas como androgénios e glucocorticóides no fígado
e
aumentadas pelas concentrações suprafisiológicas de hormonas como estrogénios e tiroxina no fígado (por administração oral - efeitos de primeira passagem).
Outros modificadores dos níveis circulantes de SHBG incluem regulação positiva por doença hepática aguda ou crónica e
regulação negativa por obesidade, estados de perda de proteínas e, raramente, deficiência genética de SHBG.
Nos homens normais e saudáveis com eixo hipotálamo-hipófise-testicular intacto, um das concentrações plasmáticas de SHBG leva a uma aguda da testosterona livre e estimulação simultânea da sua síntese até à obtenção de concentrações normais.[4]
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A restante testosterona encontra-se ligada em grande quantidade à albumina e em menor quantidade a outras proteínas de ligação de baixa afinidade, como a globulina de ligação ao corticosteróide e glicoproteína ácida A1. [3]
O transporte na circulação sanguínea ocorre principalmente pela veia espermática. Os androgénios difundem-se no líquido intersticial e depois entre capilares testiculares ou diretamente entre células de Leydig que estão em contato direto com a microvasculatura testicular. [4]
O mecanismo para o transporte de testosterona da célula de Leydig para o sangue ou linfa não é completamente conhecido. [4]
Segundo estudos, a dissociação da testosterona das proteínas de ligação ocorre predominantemente nos capilares. [4]
[]
A fração livre (não ligada a proteínas) é a mais biologicamente ativa,
a testosterona fracamente ligada a proteínas constitui uma fração menos acessível, mas mobilizável, enquanto que a porção fortemente ligada à SHBG constitui um reservatório inativo.[3]
Referências bibliográficas:
[1] - Inchem (1998) Disponível em: http://www.inchem.org/documents/pims/pharm/pim519.htm?fbclid=IwAR3h5GA2bBmOm4rndiSa3GO1aIl-y2EiBogMBwGJjLdYtzlwf7Ium8wRMQM#SectionTitle:2.1%20%20Main%20risks%20and%20target%20organs [Acedido a 8 abril, 2020]
[2] - National Center for Biotechnology Information. PubChem Database. Testosterone, CID=6013, https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Testosterone [Acedido a 27 Março, 2020].
[3] - BS, D. (2016). Androgen Physiology, Pharmacology And Abuse. [online] Ncbi.nlm.nih.gov. Disponível em: <https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK279000/> [Acedido a 27 Março, 2020].
[4] - Luetjens, C., & Weinbauer, G. (2012). Testosterone: Biosynthesis, transport, metabolism and (non-genomic) actions. In S. Nieschlag (Author) & E. Nieschlag & H. Behre (Eds.), Testosterone: Action, Deficiency, Substitution (pp. 15-32). Cambridge: Cambridge University Press. https://doi.org/10.1017/CBO9781139003353.003
[5] - Drug Bank. (2020) Testosterone. Disponível em: https://www.drugbank.ca/drugs/DB00624 [Acedido a 27 março, 2020]
[6] - Kraemer, W. J., Ratamess, N. A., Hymer, W. C., Nindl, B. C., & Fragala, M. S. (2020). Growth Hormone(s), Testosterone, Insulin-Like Growth Factors, and Cortisol: Roles and Integration for Cellular Development and Growth With Exercise. Frontiers in Endocrinology. Frontiers Media S.A. https://doi.org/10.3389/fendo.2020.00033